Das ADEM2-Projekt: frühe pathogene Mechanismen von Keuchen im Vorschulalter und eine randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung des Gesundheitsgewinns und der Kosten

Jul 20, 2023

BMC Public Health Band 23, Artikelnummer: 629 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die Prävalenz asthmaähnlicher Symptome bei Kindern im Vorschulalter ist hoch. Trotz zahlreicher Bemühungen gibt es immer noch kein klinisch verfügbares Diagnoseinstrument, um asthmatische Kinder von Kindern mit vorübergehendem Keuchen im Vorschulalter zu unterscheiden. Dies führt möglicherweise zu einer Überbehandlung von Kindern, die über ihre Symptome hinauswachsen, und zu einer potenziellen Unterbehandlung von Kindern, bei denen sich herausstellt, dass sie Asthma haben. Unsere Forschungsgruppe hat einen Atemtest (unter Verwendung von GC-tof-MS zur VOC-Analyse in der ausgeatmeten Luft) entwickelt, der eine Asthmadiagnose im Vorschulalter vorhersagen kann. Die ADEM2-Studie bewertet die Verbesserung des Gesundheitsgewinns und der Pflegekosten durch die Anwendung dieses Atemtests bei keuchenden Vorschulkindern.

Diese Studie ist eine Kombination aus einer multizentrischen, parallelen, zweiarmigen, randomisierten, kontrollierten Studie und einer multizentrischen longitudinalen Beobachtungskohortenstudie. Die in den Behandlungsarm des RCT randomisierten Vorschulkinder erhalten auf der Grundlage des ausgeatmeten Atemtests eine Wahrscheinlichkeitsdiagnose (und entsprechende Behandlungsempfehlungen) für entweder Asthma oder vorübergehendes Keuchen. Kinder im Regelversorgungsarm erhalten keine Wahrscheinlichkeitsdiagnose. Die Teilnehmer werden in Längsrichtung bis zum Alter von 6 Jahren nachbeobachtet. Das primäre Ergebnis ist die Krankheitskontrolle nach 1 und 2 Jahren Nachbeobachtung. Teilnehmer des RCT tragen zusammen mit einer Gruppe gesunder Vorschulkinder auch zu der parallelen Beobachtungskohortenstudie bei, die entwickelt wurde, um die Gültigkeit alternativer VOC-Erkennungstechniken zu bewerten und zahlreiche andere potenziell diskriminierende biologische Parameter (wie allergische Sensibilisierung, immunologische Marker) zu untersuchen , Epigenetik, Transkriptomik, Mikrobiomik) und die anschließende Identifizierung der zugrunde liegenden Krankheitswege und der Beziehung zu den diskriminierenden VOCs in der ausgeatmeten Luft.

Die potenziellen gesellschaftlichen und klinischen Auswirkungen des Diagnoseinstruments für pfeifende Kinder im Vorschulalter sind erheblich. Durch den Atemtest wird es möglich, der großen Gruppe gefährdeter Kinder im Vorschulalter mit asthmaähnlichen Symptomen eine individuelle und qualitativ hochwertige Betreuung zu bieten. Durch die Anwendung eines Multi-Omics-Ansatzes auf einen umfangreichen Satz biologischer Parameter wollen wir (neue) pathogene Mechanismen in der frühen Entwicklung von Asthma erforschen und so potenziell interessante Angriffspunkte für die Entwicklung neuer Therapien schaffen.

Niederländisches Prozessregister, NL7336, Registrierungsdatum 11.10.2018.

Atemwegsbeschwerden wie pfeifende Atmung, Atemnot, chronischer Husten und Auswurf treten bei kleinen Kindern sehr häufig auf. Etwa 40 % aller Kinder unter 6 Jahren leiden unter diesen asthmaähnlichen Symptomen [1, 2]. Obwohl Asthma die häufigste chronische Erkrankung bei Kindern ist, leidet nur die Minderheit (etwa 30 %) der Kinder im Vorschulalter mit wiederkehrendem Keuchen im späteren Leben unter anhaltendem Keuchen und Asthma [1,2,3]. Bei den meisten pfeifenden Kindern im Vorschulalter treten vorübergehende, durch eine Virusinfektion verursachte Symptome auf, ohne dass ein erhöhtes Asthmarisiko besteht und in den meisten Fällen keine Notwendigkeit für Asthmamedikamente besteht (sogenanntes „vorübergehendes Keuchen“ oder „virales Keuchen“). Derzeit gibt es kein geeignetes klinisches Instrument, das zwischen „anhaltendem Keuchen“ (Kinder mit Asthma) und „vorübergehendem Keuchen“ (Kinder ohne Asthma) im Vorschulalter unterscheiden kann.

Die Vorhersage von Asthma bei Kindern im Vorschulalter mit asthmaähnlichen Symptomen (z. B. Keuchen) ist ein wichtiges ungelöstes Thema. Eine zuverlässige Asthmadiagnose ist bei Vorschulpfeifen nicht möglich, wie in den verschiedenen (inter)nationalen Asthma-Leitlinien festgestellt wird [4,5,6,7]. In diesen Leitlinien heißt es, dass eine auf Symptommustern basierende Wahrscheinlichkeitsdiagnose in Kombination mit einer sorgfältigen klinischen Beurteilung der Familienanamnese und körperlichen Befunden einen geringen positiven Vorhersagewert hat. Daher wird bei keuchenden Vorschulkindern eine angemessene Behandlung und klinische Entscheidungsfindung erschwert.

Obwohl es keine Tests gibt, mit denen sich Asthma sicher diagnostizieren lässt, wurden verschiedene Versuche unternommen, die Asthmadiagnose bei kleinen Kindern zu verbessern. Beispielsweise wurden verschiedene Phänotypen beschrieben, die auf den aus der klinischen Anamnese ermittelten Auslösern des Keuchens basieren, darunter episodisches (virales) Keuchen und Keuchen mit mehreren Auslösern. Dies wurde 2008 von der Taskforce der European Respiratory Society (ERS) und der American Thoracic Society (ATS) übernommen [3]. Es häufen sich jedoch Hinweise darauf, dass die Aufteilung wiederkehrender pfeifender Störungen im Vorschulalter in pfeifende Phänotypen eine zu starke Vereinfachung mit erheblichen Überschneidungen bei den Symptomen und dem Ansprechen auf die Behandlung darstellt und nur von begrenztem klinischem Wert ist [8]. Alternativ wurden klinische Indizes entwickelt, um die Entwicklung von Asthma bei Kleinkindern mit Atemwegsbeschwerden zu klassifizieren und vorherzusagen. Es wurden verschiedene Vorhersageregeln entwickelt, die hauptsächlich auf klinischen Parametern basieren. Zu diesen Vorhersageregeln gehören der (modifizierte) Asthma Predictive Index (API) [9], der Isle of Wright-Score [10] und der PIAMA-Risiko-Score [11]. Diese Indizes basieren auf leicht erhältlichen klinischen Variablen. Der (modifizierte) API-Index wird zunehmend verwendet und in verschiedenen Leitlinien erwähnt [4]. Mit der API können Kleinkinder mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von Asthma anhand des Erkrankungsalters und der Häufigkeit von Keuchepisoden in Kombination mit Hauptkriterien (Elterngeschichte von Asthma und Ekzemen) und Nebenkriterien (diagnostizierte allergische Rhinitis, Keuchen abgesehen) identifiziert werden Erkältungen und Eosinophilie). Leider ist die Sensitivität dieser Vorhersageindizes im Allgemeinen gering bis mäßig, ebenso wie ihr klinischer Wert [12,13,14]. Darüber hinaus hatten diese Vorhersagemodelle bei Durchführung einer externen Validierung nur eine geringe bis mäßige Vorhersagefähigkeit und Generalisierbarkeit (AUC-Bereich: 0,62–0,83) [15].

In der aktuellen klinischen Praxis führt das Fehlen eines geeigneten diagnostischen Tests für eine frühe Asthmadiagnose bei kleinen Kindern zu mindestens zwei großen Gesundheitsproblemen: 1) Kinder mit Asthma werden häufig unterdiagnostiziert und unterbehandelt; 2) Kinder mit vorübergehendem Keuchen werden häufig mit Asthmamedikamenten überbehandelt.

Bei kleinen Kindern mit Asthma kommt es zu einer erheblichen Unterdiagnose und Unterbehandlung [16]. Vorschulkinder mit Asthma und schwereren Symptomen (mehr als zweimal pro Woche asthmaähnliche Symptome) profitieren von einer Erhaltungstherapie mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS). Dies verbessert die Symptome, die Lungenfunktion und die Lebensqualität und reduziert die Exazerbationsrate und Krankenhauseinweisungen [1]. Als Folge einer Unterbehandlung leiden mehr Kinder an unkontrolliertem Asthma mit mehr Exazerbationen, Notarztbesuchen, Krankenhauseinweisungen und auf lange Sicht sogar einer Umgestaltung der Atemwege und einem dauerhaften Verlust der Lungenfunktion [17]. Daher kann diese Unterbehandlung zu einer verminderten Lebensqualität und erhöhten direkten und indirekten medizinischen Kosten führen.

Eine Überbehandlung von Kindern mit vorübergehendem Keuchen geht mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen von ICS und Bronchodilatatoren wie vermindertem Längenwachstum, Zittern und Herzklopfen einher [1, 16]. Die Behandlung mit Bronchodilatatoren oder ICS ist bei Kindern mit viralem Keuchen möglicherweise nicht sehr wirksam, was zu vermeidbaren Pflegekosten und vermeidbaren Nebenwirkungen führt [1, 17, 18]. Darüber hinaus werden aufgrund der Unsicherheit der Eltern und der Hausärzte viele Kinder mit vorübergehendem Keuchen an sekundäre oder tertiäre Versorgungszentren überwiesen, wo zusätzliche Untersuchungen wie Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, Allergietests und die Behandlung mit Asthmamedikamenten durchgeführt werden Folge.

Daher wird ein prädiktives Instrument für eine frühe Asthmadiagnose von großer Bedeutung sein, um die Behandlung und Pflege der großen Gruppe kleiner Kinder mit pfeifenden Symptomen zu verbessern, und wird wahrscheinlich zu einer erheblichen Reduzierung der Pflegekosten führen.

In den letzten Jahrzehnten hat sich die ausgeatmete Luft zu einer neuen Körpermatrix entwickelt, die ein großes Potenzial für Diagnose- und Überwachungszwecke bietet [19, 20]. Verschiedene Forschungsgruppen haben gezeigt, dass ausgeatmete Verbindungen wie flüchtige organische Verbindungen (VOCs) die Grundlage für Biomarker sein können, um genaue Diagnosen und Managemententscheidungen bei Lungenerkrankungen wie Lungenkrebs und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung zu verbessern. VOCs sind eine Gruppe kohlenstoffbasierter Chemikalien, die bei Raumtemperatur flüchtig sind. VOCs sind in der Umgebungsluft allgegenwärtig und werden nach dem Einatmen in unveränderter oder verstoffwechselter Form wieder ausgeatmet. Gleichzeitig werden bestimmte VOCs endogen im Körper bei verschiedenen (patho-)physiologischen Prozessen, wie z. B. Entzündungen, gebildet, gelangen in den Blutkreislauf und werden über die Lunge ausgeatmet [20]. Erkrankte Organe können ein spezifisches VOC-Profil in der ausgeatmeten Luft aufweisen, das sie von gesunden Organen unterscheidet [19,20,21]. Obwohl der Bereich der Ausatemanalyse schnell wächst, sind die VOC-Daten bei Kindern mit Lungenerkrankungen noch begrenzt.

Im Jahr 2015 veröffentlichten wir die Ergebnisse einer Längsschnittstudie an 202 pfeifenden Kindern, in der wir das Potenzial von Biomarkern der Ausatemluft für eine pädiatrische Asthmadiagnose bewerteten, die sogenannte ADEM-Studie (Asthma DEtection and Monitoring Study) [22]. In dieser Studie untersuchten wir, ob klinische Parameter, genetische Informationen, Entzündungsmarker in der Ausatemluft (wie VOCs) und frühe Lungenfunktionsmessungen im Vorschulalter dazu beitragen könnten, Asthma im Alter von 6 Jahren bei pfeifenden Vorschulkindern vorherzusagen. Unser wichtigstes Ergebnis war, dass eine zuverlässige Asthmadiagnose bei kleinen Kindern erstellt werden konnte (Sensitivität 84 %, Spezifität 82 %), indem klinische Informationen (z. B. Asthmaanamnese in der Familie, atopischer Status und Symptome) und ein Profil der ausgeatmeten VOCs kombiniert wurden [ 22]. Die Hinzufügung der 9 aussagekräftigsten ausgeatmeten VOCs zu einem klinischen Vorhersageindex verbesserte die Asthmadiagnose erheblich (AUC 89 %, ein Anstieg von 28 % im Vergleich zur alleinigen Verwendung des Asthma-Vorhersageindex (API)), der in einem externen Validierungssatz bestehen blieb. Die chemische Identität dieser 9 VOCs wurde bestimmt (siehe Tabelle 1). Dies ist ein vielversprechender Befund, der den prinzipiellen Beweis dafür liefert, dass Biomarker in der Ausatemluft für eine frühe Asthmadiagnose verwendet werden können.

In der ADEM-Studie verwendeten wir Gaschromatographie-Flugzeit-Massenspektrometrie (GC-tof-MS), um ausgeatmete VOCs zu messen [22]. Obwohl GC-MS der Goldstandard für die Identifizierung von VOCs ist, ist es für die klinische Anwendung weniger geeignet, da es teuer und zeitaufwändig ist und umfangreiche technische Unterstützung erfordert. In jüngster Zeit sind verschiedene vielversprechende Techniken zur Messung ausgeatmeter VOCs wie sensorbasierte Technologien und die Technik der ausgewählten Ionenflussrohr-Massenspektrometrie (SIFT-MS) an Interesse geweckt [19, 20]. Diese Techniken sind im Vergleich zur GC-MS kostengünstiger, einfacher zu handhaben und liefern schnelle Ergebnisse. Für die Anwendung in der klinischen Praxis und die Implementierung im Gesundheitssystem wäre ein Atemtest am Behandlungsort, der auf diesen schnelleren und kostengünstigeren VOC-Erkennungstechniken basiert, besser geeignet.

Obwohl die Beurteilung von VOCs aufgrund ihrer nicht-invasiven Natur attraktiv ist, gibt es nur begrenzte Erkenntnisse über ihren Ursprung bei Asthma. VOCs können bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen gebildet werden, wie z. B. Atemwegsentzündungen und oxidativem Stress, die durch Wirts- und koexistierende Mikroorganismen induziert werden. Die Analyse der zugrunde liegenden Mechanismen, die zur Bildung prädiktiver ausgeatmeter Biomarker wie VOCs führen, kann Einblick in die zugrunde liegenden Krankheitswege geben, die zur frühen Entwicklung von Asthma führen [19, 20]. Das Verständnis pathophysiologischer Mechanismen ist der Schlüssel zur Verbesserung der Frühdiagnose, Überwachung und Behandlung und möglicherweise sogar der Sekundärprävention der Asthmaentwicklung. Beispielsweise wurde festgestellt, dass eine Störung der Zusammensetzung der Darm- und Lungenmikrobiota mit der Entstehung von Asthma verbunden sein kann und dass sich ein verändertes Mikrobiom in spezifischen VOC-Mustern in der ausgeatmeten Luft widerspiegeln könnte. Die genaue Rolle der Mikrobiota und ihrer Mechanismen bei der Asthmaentstehung ist jedoch noch weitgehend unbekannt. Außerdem wurde in der ADEM-Studie festgestellt, dass mehrere genetische Risikovarianten mit der Entwicklung von Asthma im Alter von 6 Jahren verbunden sind. Beispielsweise gab es eine Wechselwirkung zwischen der bakteriellen Besiedlung der oberen Atemwege, genetischen Varianten in den TLRs und CD14-Genen und der Entwicklung von Asthma im Alter von 6 Jahren [23]. In derselben Kohorte (und in einer unabhängigen Geburtskohorte repliziert) wurde eine negative Assoziation des CG/GG-Genotyps von rs528557 im ADAM33-Gen mit Asthma im Kindesalter gefunden, was bestätigt, dass genetische Variation im ADAM33-Gen mit dem Fortschreiten von Asthma in Zusammenhang stehen könnte Keuchen bis hin zu Asthma im Kindesalter [24]. In einem integrativen genomischen Ansatz deuten die Daten darauf hin, dass ICAM-1 wahrscheinlich an der Entwicklung von Asthma bei Kindern beteiligt ist [25]. Obwohl diese Daten wertvolle Einblicke in die Entwicklung von Asthma bei Kindern liefern, ist die kumulative Vorhersagekraft genetischer Risikovarianten in polygenen Risikoscores begrenzt [26]. Zusätzliche Ebenen „omischer“ Daten, wie etwa die Epigenetik, könnten als prädiktive Biomarker aussagekräftiger sein.[26] Unter Epigenetik versteht man DNA-Veränderungen, die die Genexpression regulieren, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Eine aktuelle Studie zeigte in einem Querschnittsdesign die hohe diagnostische Genauigkeit der nasalen DNA-Methylierung zur Diagnose von allergischem Asthma bei Kindern im schulpflichtigen Alter [27]. Darüber hinaus wurde die DNA-Methylierung im Blut an 14 CpG-Stellen bereits im Alter von 4 Jahren mit Asthma bei Kindern in Verbindung gebracht. Diese Vollblutsignaturen wurden durch große DNA-Methylierungsunterschiede innerhalb sortierter Eosinophile verursacht, was ein vielversprechendes diagnostisches Potenzial hat [28].

Die vorherige ADEM-Studie lieferte viele Erkenntnisse über das diagnostische Potenzial von VOC-Mustern in der Ausatemluft im Hinblick auf eine frühe Diagnose von Asthma sowie über mehrere potenziell zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismen, die zur Entwicklung von Asthma führen. Seitdem sind jedoch viele neue Fragen aufgetaucht. Zum Beispiel im Hinblick auf die Machbarkeit, die Beurteilung von VOCs in der Ausatemluft in die tägliche klinische Praxis zu integrieren, und im Hinblick auf die Auswirkungen, die eine frühe Asthmadiagnose auf pfeifende Kinder im Vorschulalter und ihre Eltern haben wird. Darüber hinaus haben die jüngsten Entwicklungen im sich entwickelnden Bereich der Multi-Omics neue Ansätze zur Untersuchung der frühen Pathogenese von Asthma hervorgebracht. Aus diesem Grund wurde eine neue randomisierte kontrollierte Studie und prospektive Studie an keuchenden Vorschulkindern konzipiert, die ADEM2-Studie.

Das Hauptziel der ADEM2-Studie ist der Nachweis eines Gesundheitsgewinns und einer Kostensenkung durch den Einsatz eines Point-of-Care (POC)-Atemtests für eine frühe Asthmadiagnose bei Vorschulkindern. Es wird eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) mit 220 keuchenden Vorschulkindern durchgeführt. Die Kinder werden randomisiert in eine Interventionsgruppe (n = 110) eingeteilt, in der Ärzte und Eltern über die durch den Atemtest vorhergesagte Asthmadiagnose informiert werden, oder in eine Normalversorgungsgruppe (n = 110), in der alle Parteien maskiert sind für die vorhergesagte Diagnose. Das zweite Ziel besteht darin, einen zuverlässigen, nicht-invasiven Point-of-Care-Atemtest weiterzuentwickeln und zu validieren. In einer prospektiven Beobachtungsstudie werden wir Machbarkeit, Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der innovativen VOC-Techniken (z. B. SIFT-MS und VOC-Sensoren) im Vergleich zum Goldstandard-Atemtest (GC-tof-MS) für eine frühe Asthmadiagnose bei pfeifenden Atemgeräuschen bewerten Vorschulkinder. Das dritte und letzte Ziel des ADEM2-Projekts besteht darin, metabolomische, immunologische, (epi)genomische, transkriptomische und Mikrobiomdaten zu kombinieren, um potenziell wichtige Wege für die Asthmaentstehung aufzudecken. Darüber hinaus wird der Nutzen prädiktiver, multiomischer Tests für Asthma im Kindesalter bei keuchenden Vorschulkindern untersucht. Dieses Wissen kann Hinweise für neuartige diagnostische Tests und eine angemessene oder sogar überarbeitete Behandlung (z. B. Mikrobiota-basierte Therapie) bei pfeifenden Kindern geben.

Die Hypothese der klinischen Studie der ADEM2-Studie ist, dass die Anwendung des Atemtests bei Kindern im Vorschulalter mit asthmaähnlichen Symptomen zu einem erheblichen Gesundheitsgewinn und einer Reduzierung der Pflegekosten führen wird. Bei Kindern mit Asthma erwarten wir, dass eine frühzeitige Diagnose durch den Atemtest zu einer gezielteren und besseren Behandlung führt. Dies wird eine bessere Asthmakontrolle, eine verbesserte Lungenfunktion, weniger Exazerbationen, weniger Krankenhauseinweisungen, eine verbesserte Lebensqualität und wahrscheinlich weniger Atemwegsumgestaltungen ermöglichen. Bei Kindern mit vorübergehendem Keuchen gehen wir davon aus, dass eine frühe Diagnose die Unsicherheit der Eltern und behandelnden Ärzte verringert, da weniger Überweisungen, weniger zusätzliche Untersuchungen (Röntgen, Allergietests, mikrobielle Kulturen oder virale PCR-Tests) und weniger unwirksame Behandlungen (Antibiotika) durchgeführt werden , Kortikosteroide oder Antihistaminika). Eltern werden durch die frühzeitige Diagnose von vorübergehendem Keuchen beruhigt sein, was wahrscheinlich die Lebensqualität erhöht und den Medikamentenverbrauch verringert. In beiden Fällen werden Kosteneinsparungen aufgrund einer korrekten Diagnose durch den Atemtest erwartet, da die Krankenhausversorgung und der Medikamenteneinsatz bei Kindern mit vorübergehendem Keuchen deutlich reduziert werden und bei Kindern mit Asthma Folgeschäden im Zusammenhang mit einer Unterbehandlung verhindert werden.

Unsere Hypothese der Beobachtungskohortenstudie im Hinblick auf die Durchführbarkeit, Reproduzierbarkeit und Genauigkeit der alternativen VOC-Erfassungstechniken ist, dass innovative Techniken wie SIFT-MS dem aktuellen Goldstandard GC-MS nicht unterlegen sind. Wir gehen auch davon aus, dass neue (Kombinationen von) Biomarkern gefunden werden, die die diagnostische Genauigkeit verbessern, um das keuchende Vorschulkind, das Asthma entwickelt, zu identifizieren, wie epigenetische Signaturen von Blut-Eosinophilen, Mikrobiomdaten sowohl von Nasopharyngealabstrichen als auch von Stuhlproben sowie die Sequenzierung ganzer RNA im Blut , Genexpression relevanter Asthma-Gene und immunologische Marker.

Die vorgeschlagene Studie ist eine Kombination aus einer multizentrischen, parallelen, zweiarmigen, randomisierten, kontrollierten Studie und einer multizentrischen longitudinalen Beobachtungskohortenstudie. Alle Kinder, die am RCT teilnehmen, werden auch zur Beobachtungskohortenstudie beitragen.I

Um eine gute Mischung aus Krankheitsvariabilität und -schwere in der Studienpopulation zu erreichen (um die externe Validität der Studienergebnisse zu maximieren), wird die Studie in Hausarztpraxen sowie in den Kinderstationen und Ambulanzen mehrerer Allgemeinkrankenhäuser und durchgeführt Universitätskliniken in den Niederlanden. Rekrutiert werden Vorschulkinder im Alter von 2 oder 3 Jahren. Die teilnehmenden Praxen für die Rekrutierung von Hausärzten befinden sich in der südlichen und nördlichen Region der Niederlande. Die teilnehmenden allgemeinen Krankenhäuser sowie die teilnehmenden Universitätskliniken (Maastricht University Medical Centre, University Medical Centre Groningen und Radboud University Medical Centre) sind über das ganze Land verteilt.

Die gesunden Kinder, die an der Beobachtungskohortenstudie teilnehmen, werden in Kindertagesstätten, über Zentren der Jugendgesundheitsversorgung sowie über Hausarztpraxen und (soziale) Medien rekrutiert.

Das vorgeschlagene Studienprotokoll umfasst sowohl keuchende Kinder im Vorschulalter als auch gesunde Kinder im Vorschulalter. An der RCT werden nur keuchende Kinder im Vorschulalter teilnehmen, während an der longitudinalen Kohortenstudie sowohl keuchende als auch gesunde Kinder im Vorschulalter teilnehmen.

Kinder mit pfeifender Atmung: Alter zwischen 2 und 4 Jahren und Vorliegen von zwei oder mehr objektivierten (durch einen Arzt oder eine Krankenschwester) Episoden von pfeifender Atmung und Kurzatmigkeit

Gesunde Kinder: Alter zwischen 2 und 4 Jahren

Keuchende Kinder: Vorliegen einer anderen chronischen und/oder entzündlichen Erkrankung als Asthma (z. B. entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunerkrankungen, Herzerkrankung, angeborene Lungenerkrankung, Nieren- oder Lebererkrankung), Frühgeburt < 35 Schwangerschaftswochen, postnataler Sauerstoffbedarf, CPAP, nicht-invasive oder invasive Beatmung oder geistige Behinderung.

Gesunde Kinder: Asthma oder Keuchen in der Vorgeschichte, andere chronische und/oder entzündliche Erkrankungen außer Asthma (z. B. entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herzerkrankungen, angeborene Lungenerkrankungen, Nieren- oder Lebererkrankungen), Frühgeburten < 35 Schwangerschaftswochen , postnataler Bedarf an Sauerstoff, CPAP, nicht-invasiver oder invasiver Beatmung oder geistige Behinderung.

Kinder, die kürzlich systemische Kortikosteroide oder Antibiotika eingenommen haben, sind nicht von der Teilnahme ausgeschlossen, der Erstbesuch wird jedoch auf mindestens einen Monat nach der Behandlung verschoben.

Die Intervention im RCT besteht darin, eine Wahrscheinlichkeitsdiagnose von entweder Asthma oder vorübergehendem Keuchen auf der Grundlage des früher entwickelten Atemtests der ADEM-Studie zu stellen [22]. Basierend auf dieser Wahrscheinlichkeitsdiagnose werden den Eltern und behandelnden Ärzten krankheitsspezifische Empfehlungen zur Behandlung und Nachsorge gegeben. Zu Beginn der Studie wird die ausgeatmete Luft gesammelt und zur Analyse mit einem GC-tof-MS an das Zentrallabor im Maastricht UMC + gesendet. Nach der Analyse wird das Chromatogramm mit unserer zentralen Datenbank (basierend auf den Ergebnissen der ADEM-Studie [22]) abgeglichen, um festzustellen, ob die neu entnommene Atemprobe zu einem asthmatischen oder einem vorübergehenden Keuchmuster der ausgewählten VOCs passt. Eltern und Ärzte der der Interventionsgruppe zugeordneten Kinder erhalten das Testergebnis (Wahrscheinlichkeitsdiagnose „Asthma“ oder „vorübergehendes Keuchen“) innerhalb von drei Monaten nach Studienbeginn. Bei den Kindern mit dem Testergebnis „vorübergehendes Keuchen“ in der Interventionsgruppe wird eine restriktive Politik in Bezug auf die Verwendung von Asthmamedikamenten und die Überweisung an einen Facharzt empfohlen. Bei Kindern mit dem Testergebnis „Asthma“ wird eine Behandlung mit Asthmamedikamenten nach internationalen Leitlinien empfohlen [29]. Eltern und Ärzte von Patienten, die der Regelversorgungsgruppe zugeordnet sind, erhalten das Testergebnis am Ende der Studie im Alter von 6 Jahren. Die Behandlung von Vorschulkindern mit wiederkehrendem Keuchen erfolgt gemäß nationalen und internationalen Leitlinien [29,30,31]. Sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe steht es den behandelnden Ärzten jederzeit frei, Asthmamedikamente, Antibiotika oder andere Medikamente zu verschreiben, die sie als klinisch notwendig oder sinnvoll erachten.

Primärer Endpunkt: Unterschied zwischen der Interventionsgruppe und der Gruppe mit üblicher Pflege im Prozentsatz gut kontrollierter asthmaähnlicher Symptome nach 1- und 2-jähriger Nachbeobachtung. Der Prozentsatz gut kontrollierter asthmaähnlicher Symptome basiert auf dem validierten TRACK-Fragebogen.

Sekundäre Ergebnisse: Unterschiede nach einem Jahr und am Ende der Studie zwischen der Interventionsgruppe und der Gruppe mit üblicher Pflege werden im Hinblick auf Folgendes bewertet:

Anzahl der Exazerbationen

Lungenfunktion (Spirometrie) im Alter von 6 Jahren

Atemwegswiderstand mit Forced-Oscillation-Technik

Lebensqualität von Kindern und ihren Eltern

Pharmakotherapie (Häufigkeit und Dosierung der eingesetzten Medikamente)

Wachstumsgeschwindigkeit über 12, 24 und 36 Monate (cm/Jahr), Änderung der Höhen-SD-Werte über 12, 24 und 36 Monate

Der Patient berichtete über Nebenwirkungen von Medikamenten

Ressourcenverbrauch und -kosten im Gesundheitswesen (normale und zusätzliche klinische Besuche, Krankenhauseinweisungen, Überweisungen, Labortests, Bildgebungstests)

Kosten außerhalb der Gesundheitsversorgung (rezeptfreie Medikamente)

Abwesenheit von Schule und Arbeit (Eltern);

Sekundäre Ergebnisse

Die Sensitivität und Spezifität neuer VOC-Sensortechniken (z. B. SIFT-MS und VOC-Sensoren) für die Diagnose von Asthma oder vorübergehendem Keuchen bei Vorschulkindern. Beurteilung zu Studienbeginn in Bezug auf den aktuellen Goldstandard in der Atemforschung (GC–MS) und im Alter von 6 Jahren in Bezug auf die endgültige Diagnose.

Identifizierung anderer potenziell diskriminierender biologischer Parameter (wie allergische Sensibilisierung, immunologische Marker, Epigenetik, Transkriptomik, Mikrobiom) zwischen Asthma, vorübergehendem Keuchen und gesunden Kontrollpersonen und anschließende Identifizierung der zugrunde liegenden Krankheitswege und Beziehung zu den diskriminierenden VOCs in der ausgeatmeten Atemluft. Auswertung der zu Beginn und am Ende der Studie erhobenen Daten in Bezug auf die endgültige Diagnose im Alter von 6 Jahren.

Identifizierung unterschiedlicher ausgeatmeter VOCs (basierend auf der GC-tof-MS-Analyse) zwischen Kindern mit Asthma, Kindern mit vorübergehendem Keuchen und gesunden Kindern. Auswertung der zu Studienbeginn und am Studienende erhobenen Daten in Bezug auf die endgültige Diagnose im Alter von 6 Jahren.

Sowohl keuchende als auch gesunde Teilnehmer folgen demselben Zeitplan (Abb. 1). Die Teilnehmer nehmen nach Einverständniserklärung im Alter von 2 oder 3 Jahren an der Studie teil. Beim Basisbesuch werden die keuchenden Kinder, die an der RCT teilnehmen, randomisiert entweder der Interventionsgruppe oder der üblichen Pflegegruppe zugeteilt. Alle in die Studie einbezogenen Kinder werden die studienbezogenen Verfahren, einschließlich des Atemtests, beim Basisbesuch durchführen (siehe Abschnitt „Datenerfassung“ und Abb. 2). Die Kinder, die dem Interventionsarm des RCT zugeordnet werden, erhalten ihre Wahrscheinlichkeitsdiagnose und entsprechende Behandlungsempfehlungen innerhalb von drei Monaten nach dem Basisbesuch. Alle Kinder werden bis zum Alter von 6 Jahren zu den jährlichen, studienbezogenen Krankenhausbesuchen eingeladen. Die bei jedem Besuch durchgeführten Studienabläufe sind in Abb. 2 dargestellt. Alle Eltern erhalten vor dem jährlichen Besuch Online-Fragebögen (eine Liste der Fragebögen finden Sie in Abb. 3). Eltern von Kindern, die am RCT teilnehmen, erhalten außerdem alle drei Monate Fragebögen zur Krankheitsbekämpfung und zu Gesundheitsausgaben. Im Alter von 6 Jahren wird eine endgültige Diagnose auf der Grundlage von Atemwegsbeschwerden, der Einnahme von Medikamenten und objektiven Lungenfunktionsmessungen gestellt, wie bereits berichtet [22].

Teilnehmerfluss

Zeitplan für Anmeldung, Interventionen und Bewertungen. * Kinder können sich im Alter von 2 oder 3 Jahren für die Studie anmelden. ** Gilt nur für Patienten, die sich im Alter von 2 Jahren für die Studie anmelden. *** Gilt für Patienten, die im Alter von 2 oder 3 Jahren an der Studie teilnehmen. **** Gilt für die in die Behandlungsgruppe randomisierten Patienten. PBMC Mononukleäre Zellen des peripheren Blutes

Zeitplan der Fragebögen. Lebensqualität. Lebensqualität. * Gilt für Kinder, die sich im Alter von 2 oder 3 Jahren für die Studie anmelden

Randomisierte kontrollierte Studie mit einem angenommenen Anteil gut kontrollierter Kinder im Vorschulalter mit asthmaähnlichen Symptomen von 20 % in der Regelversorgungsgruppe (basierend auf Referenz [32, 33]) und von 40 % in der Interventionsgruppe, jeweils 91 Patienten Um diesen Unterschied zu erkennen, sind Gruppen mit einem Alpha von 0,05 und einer Potenz von 80 % erforderlich. Unter Berücksichtigung einer Abbrecherquote von 10 % streben wir eine Gesamtzahl von 220 Vorschulkindern mit asthmaähnlichen Symptomen an.

Prospektive Kohortenstudie Für Studien, die den Zusammenhang zwischen Mikrobiom, Transkriptomik, Epigenetik und atopischen Folgen wie Asthma untersuchen, wird eine Stichprobengröße von 70–80 als angemessen angesehen [34, 35].

Keuchende Teilnehmer werden in den teilnehmenden Grundversorgungszentren und teilnehmenden Krankenhäusern rekrutiert. Potenzielle Kandidaten werden während der Rekrutierungs- und Anmeldephase der Studie von ihren behandelnden Ärzten und (spezialisierten) Pflegekräften in den Hausarztpraxen, Ambulanzen, Kinderstationen oder Notaufnahmen identifiziert. Diesen Patienten werden Probandeninformationsblätter zur Studie ausgehändigt und die Eltern werden gebeten, sich für weitere Informationen zur Teilnahme an der Studie an das Forschungsteam zu wenden.

Gesunde Teilnehmer werden durch Werbung und Verteilung von Fachinformationsblättern an alle Eltern von 1- bis 4-jährigen Kleinkindern in Kindertagesstätten, über Zentren der Jugendgesundheitsfürsorge, über Hausarztpraxen und während des präoperativen Screenings in der Kindertagesstätte rekrutiert Ambulanz der Kinderanästhesieabteilung des Universitätsklinikums Maastricht. Auch eine Vielzahl von (sozialen) Medien werden für offene Werbung genutzt.

Alle Rekrutierungsmaterialien und Fachinformationsblätter unterliegen der vorherigen Genehmigung der institutionellen Ethikkommission für medizinische Forschung (MREC).

Die keuchenden Vorschulkinder, die an der RCT teilnehmen, werden nach dem Zufallsprinzip (1:1) mit einem sicheren computergenerierten Block-Randomisierungsverfahren (Blockgröße 6) in eine übliche Betreuungsgruppe und eine Interventionsgruppe eingeteilt. Die Randomisierung wird vom Clinical Trial Centre Maastricht (CTCM) und MEMIC (Zentrum für Daten- und Informationsmanagement an der Fakultät für Gesundheit, Medizin und Biowissenschaften der Universität Maastricht und MUMC+) organisiert. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Messzentrum. Die Teilnehmer, behandelnden Ärzte und die an der Durchführung des Basisbesuchs beteiligten Forscher oder Forschungsassistenten sind gegenüber den Ergebnissen des Randomisierungsverfahrens nicht blind. Die Bewertung der primären und sekundären Ergebnisse nach einem Jahr und am Ende der Studie erfolgt durch Forscher, die nicht an den Rekrutierungs- und Randomisierungsverfahren beteiligt waren. Diese Forscher sind hinsichtlich der Zuteilung in die Randomisierungsgruppe und der (endgültigen) Diagnose der Teilnehmer blind.

Im Rahmen der jährlichen Besuche werden verschiedene Studienabläufe durchgeführt. Jedes Zentrum, in dem die Studienbesuche stattfinden (die „Messzentren“) verfügt über ein spezielles Team, das aus einer oder zwei Forschungskrankenschwestern und einer oder zwei Pflegekräften besteht, die alle studienbezogenen Verfahren durchführen. Das gesamte Studienpersonal wird in den Studienanforderungen und Studienabläufen geschult. Allen Studienstandorten werden Standardarbeitsanweisungen (SOPs) zur Verfügung gestellt, um die Datenqualität zu verbessern und die Variabilität der Messungen so weit wie möglich zu reduzieren.

Die Eltern werden angewiesen, dass ihre Kinder innerhalb von 60 Minuten vor dem Besuch so weit wie möglich auf Essen, Zähneputzen, Inhalationsmedikamente und mittelschwere bis schwere körperliche Betätigung verzichten sollen. Vor den Tests ist das Trinken von Wasser gestattet. Vor den jährlichen Besuchen werden den Eltern elektronische Fragebögen zugesandt. In der RCT-Studiengruppe wird ein Teil dieser Fragebögen ebenfalls in dreimonatlichen Abständen versendet. Die gemessenen Parameter sind in Abb. 2 aufgeführt.

Ein webbasiertes Studienmanagementsystem Ldot (https://nl.ldot.nl/) wird verwendet, um die Studienlogistik zu überwachen und den Prozess des Forschungsprojekts zu überwachen. Ldot verbessert die Teilnehmerbindung, indem es sowohl automatisch generierte Erinnerungen an das Studienpersonal zur Kontaktaufnahme mit Patienten als auch automatisch generierte Erinnerungen an Studienteilnehmer zur Teilnahme an geplanten Besuchen sendet (sowohl per E-Mail als auch per SMS). Darüber hinaus werden Eltern, rekrutierenden Ärzten und behandelnden Ärzten der teilnehmenden Patienten regelmäßig über Newsletter und eine Website mitgeteilt.

Atemsammlung: Atemproben werden mithilfe eines maßgeschneiderten Atemprobensystems für Kinder gesammelt, das von unserer Abteilung entwickelt wurde (Abb. 4). Die Kinder atmen gezeitenmäßig und ohne Widerstand durch eine Silikon-Oro-(Mund-)Maske (Hans Rudolph, Inc., Kansas, USA), die nasale und bronchiale Ausatemluft trennt und an ein Y-förmiges, nicht rückatmendes Zweiwegeventil angeschlossen ist System (Hans Rudolph, Inc., Kansas, USA) [24]. Am Einatemanschluss des Zweiwegeventils ist ein VOC-Filter (Combined Filter A2B2P3, Honeywell, USA) angebracht. Dadurch wird sichergestellt, dass die Umgebungsluft frei von exogenen VOCs eingeatmet wird. Am Exspirationsanschluss des Ventils wird ein speziell angefertigter 3-L-Polycarbonatbeutel (Tedlar®-Beutel, samplebags.eu, Niederlande) angeschlossen, um den ausgeatmeten Atem aufzufangen. Das Kind wird zunächst gebeten, 3 Minuten lang gleichmäßig zu atmen, um sicherzustellen, dass die gesamte Lungenkapazität mit VOC-freier Luft aus der Umgebung aufgefrischt wird. Nach 3 Minuten wird der Probenbeutel an der Ausatemöffnung befestigt. Nachdem der Beutel zu maximal 80 % gefüllt ist, wird der Beutel vom Probenahmegerät getrennt.

Atemsammlung bei einem Kind mithilfe eines maßgeschneiderten Atemprobensystems (siehe Beilage)

SIFT-MS-Analyse: Der Probenbeutel wird zur SIFT-MS-Analyse des Atems an das Syft Voice 200 Ultra (Syft Technologies, Christchurch, Neuseeland) angeschlossen. Das Instrument wird im vollspektralen Massenscan-Modus im Masse-Ladungs-Verhältnis (m/z)-Bereich von 15–250 amu für alle drei Vorläuferionen (H3O+, NO+, O2+) eingesetzt. Drei Erfassungswiederholungen werden in einem einzigen Lauf durchgeführt und die vollständigen Scandaten (Ionenzahlen pro Sekunde) werden über die drei Wiederholungen für jeden m/z-Wert gemittelt. Bei der SIFT-MS-Messung werden etwa 60 ml ausgeatmeter Luft verwendet.

Bei der GC-tof-MS-Analyse wird der verbleibende Atem im Probenbeutel über ein Zweibett-Sorptionsröhrchen aus Edelstahl entleert, das mit Carbograph 1 TD/Carbopack™ Verbindungen. Die Röhrchen werden luftdicht verschlossen und bis zur Analyse bei 4 °C gelagert. Bei der Analyse werden VOCs zunächst durch thermische Desorption (Unity-Desorptionseinheit; Markes International) bei 270 Grad Celsius aus dem Rohr freigesetzt. Im nächsten Schritt werden 25 % der Dampfmischung in eine kalte (5 °C) Sorptionsfalle geladen, während die restlichen 75 % der Mischung in einem identischen Probenröhrchen gesammelt werden. Das Dampfgemisch wurde dann aus der Falle erneut in die Gaschromatographie-Flugzeit-Massenspektrometrie-Analyse (Tempus Plus; ThermoFischer Scientific) (GC-tof-MS) geladen. Die Temperatur des GC wurde wie folgt programmiert: Zuerst 40 °C für 5 Minuten, dann wurde sie jede Minute um 10 °C erhöht, bis 270 °C erreicht waren. Diese Temperatur wird 5 Minuten lang gehalten. Die Elektronenionisation bei 70 eV wurde mit einer Abtastrate von 5 Hz über einen Bereich von m/z 35–350 verwendet [36]. Die Vorverarbeitung der rohen GC-tof-MS-Spektren besteht aus Rauschentfernung, Basislinienkorrektur, Ausrichtung und Peakerkennung. Anschließend werden komplementäre Verbindungen in verschiedenen Proben auf der Grundlage ähnlicher Retentionszeiten und Massenspektren verknüpft. Für jede Verbindung wird die Fläche unter dem Peak berechnet. Um die Spektren vergleichbar zu machen, wird eine Normierung auf die Gesamtfläche durchgeführt [37].

Atemwegswiderstandstest: Der Atemwegswiderstand wird jährlich mit dem TremoFlo C-100™ (Thorasys, Montreal, Kanada) unter Verwendung der Strömungsoszillationstechnik (http://thorasys.com) gemessen. Die Kinder sitzen aufrecht mit dem Kopf in einer neutralen Position und der Forscher steht hinter ihnen, um die Wangen manuell zu stützen und so den Shunt der oberen Atemwege zu minimieren. Das Kind wird gebeten, mit dem Mundstück im Mund ruhig zu atmen, dabei mit den Lippen das Mundstück abzudichten und eine Nasenklammer zu tragen. Die Messungen werden wiederholt, bis mindestens drei artefaktfreie Messungen abgeschlossen sind. Anschließend werden 300 µg Salbutamol über die Aerochamber® inhaliert. Nach 15 Minuten werden die Atemwegswiderstandsmessungen wiederholt, um die Reversibilität zu einem Beta-2-Agonisten zu beurteilen.

Spirometrie, bronchiales NO und bronchiale Hyperreaktivität: Beim letzten Besuch im Alter von sechs Jahren werden zusätzliche Lungenfunktionstests durchgeführt, um bei allen teilnehmenden Kindern eine eindeutige Asthmadiagnose zu stellen. Diese Tests werden gemäß den ERS-Leitlinien für die klinische Praxis zur Diagnose von Asthma bei Kindern durchgeführt und ausgewählt [38]. Es werden Spirometrie- und Bronchodilatator-Reversibilitätstests (BDR) durchgeführt, bei denen das höchste forcierte Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1), die forcierte Vitalkapazität (FVC) und der maximale Exspirationsfluss bei 50 % FVC (MEF50) von drei technisch zufriedenstellenden MEFV-Kurven ermittelt werden zur Analyse verwendet. Außerdem wird bei allen Kindern der Anteil des ausgeatmeten Stickoxids (FeNO) mit einer Online-Einzelatemtechnik mit konstantem Exspirationsfluss (NIOX VERO ®, Circassia AB, Oxford, UK) gemessen. Der Wert des fraktionierten ausgeatmeten NO (FeNO) wird in Teilen pro Milliarde ausgedrückt. Nur bei einer Untergruppe von Patienten, bei denen eine schlüssige Asthmadiagnose auf der Grundlage von Spirometrie, BDR und FeNO nicht gestellt werden kann, wird ein direkter bronchialer Provokationstest durch die Verabreichung von Methacholin-Aerosolen durchgeführt.

Nasopharynxabstrich: Im Alter von 5 Jahren wird ein Nasopharynxabstrich durchgeführt. Es wird ein steriler, mit Nylon beflockter Tupfer (FLOQSwabs®, COPAN, CA, USA) verwendet. Ein Aliquot dieser Abstrichtupfer wird in Universal Transport Medium (UTM) bei -80 °C gelagert, bis es zur Bestimmung der Mikrobiota der unteren Atemwege verwendet wird.

Stuhlprobe: Stuhlproben der Kinder werden zu Studienbeginn, im Alter von 5 Jahren und im Alter von 6 Jahren entnommen. Diese Proben werden bei -80 °C gelagert und schließlich für die Mikrobiomanalyse verwendet.

Isohelix-Bukkaltupfer mit RapiDri™-Beutel werden zur Probenahme von Wangenzellen zur DNA-Isolierung beim Basisbesuch verwendet. Die extrahierte DNA wird zur Untersuchung von Genpolymorphismen in ausgewählten Kandidatengenen verwendet. Die Einbeziehung von Genen in die SNP-Analyse basiert auf den folgenden Kriterien: Assoziation mit Asthma basierend auf biomedizinischer Literatur, ein funktioneller Unterschied zwischen dem Varianten-Allel und dem Wildtyp-Allel und eine geringe Allelhäufigkeit von mindestens 5 % bei Asthmatikern ) Bevölkerung.

Nasenepithelzellen werden beim Basisbesuch durch Bürsten gesammelt Nylonflocktupfer (FLOQSwabs®, COPAN, CA, USA) gegen die laterale Seite der unteren Nasenmuschel beider Nasenlöcher. Zwei Abstrichtupfer werden in sterile National Lab-Kryoröhrchen überführt, und zwei Tupfer werden in sterile National Lab-Kryoröhrchen überführt, die mit RNAlater™-Stabilisierungslösung gefüllt sind. Alle Kryoröhrchen werden bis zur DNA- und RNA-Extraktion und anschließenden Bestimmung der DNA-Methylierung und RNA-Sequenzierung bei -80 °C gelagert.

Bei der Erstuntersuchung und bei der Enduntersuchung werden sechs Milliliter venöses Blut entnommen. Ein bis zwei Stunden vor der Blutpunktion wird Lidocain 1 % Gel mit 4 × 4 cm großem Pflaster aufgetragen. Dieses Blut wird verwendet für.

Allergietest: Gesamt-Immunglobulin E (IgE) und Bestimmung spezifischer IgE-Antikörper gegen Inhalationsallergene (ImmunoCAP-Allergene gx3 (Gräserpollen), tx9 (Baumpollen), wx3 (Unkrautpollen), mx1 (Schimmelpilze), d1 (Hausstaubmilbe) , e1 (Katzenhaare), e5 (Hundehaare) (Phadiatop-Test; Phadia, Uppsala, Schweden)

Es werden die Anzahl der weißen Blutkörperchen und die absolute Anzahl der Eosinophilen bestimmt

Leukozyten-Untergruppenanalyse mittels Durchflusszytometrie: Eine erweiterte Phänotypisierung wird durchgeführt, um die Reifung und Differenzierung von B-Zellen (CD19, CD27, CD38 und IgD) sowie die Reifung und Differenzierung von T-Zellen (CD3, CD4, CD8, CD28, CD45RA und CD127) zu bewerten ). Diese Panels ermöglichen die Unterscheidung pro- und antiinflammatorischer Lymphozyten-Untergruppen, den Grad der Gedächtnisbildung als Marker für die Exposition gegenüber Krankheitserregern und die frühe Seneszenz. Darüber hinaus werden Monozyten-Untergruppen (klassisch und nicht-klassisch) und dendritische Zell-Untergruppen (myeloide und plasmazytoide dendritische Zellen) ausgewertet (CD11c, CD14, CD16, CD123, HLA-Dr, BDCA-2 und BDCA-3).

Isolierung von mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs): PBMCs werden in flüssigem Stickstoff zur In-vitro-Aktivierung mit bestimmten Reizen gelagert, gefolgt von Analysen des produzierten Zytokin-Repertoires.

Isolierung von Eosinophilen: In einer Untergruppe von Kindern (80 Kinder mit Keuchen, 40 gesunde Kontrollpersonen) werden Eosinophile aus dem peripheren Blut durch FACS-Sortierung isoliert. Blut-Eosinophile werden aus 2 ml EDTA-Blut mithilfe einer angepassten FACS-Sortierstrategie basierend auf Mori et al. isoliert. innerhalb von 24 Stunden nach der Blutentnahme Sortierung von Siglec8+- und CD193+-Zellen [39]. Aus sortierten Eosinophilen werden wir DNA mit dem DNeasy Blut- und Gewebekit (Qiagen, Venlo, Niederlande) isolieren und die DNA-Methylierung mit dem Infinium Human Methylation EPIC Bead Chip Array (Illumina, San Diego, USA) untersuchen.

Sequenzierung der gesamten Transkriptom-RNA zur Genexpression von Markern für Entzündung und oxidativen Stress. Ein Milliliter venöses Blut wird in sterile National Lab-Kryoröhrchen überführt. Invitrogen™ RNAlater™ Stabilisierungslösung wird hinzugefügt, um eine sofortige RNase-Inaktivierung und RNA-Stabilisierung in den Zellen sicherzustellen. Alle Kryoröhrchen werden bis zur RNA-Extraktion und anschließenden RNA-Sequenzierung bei -80 °C gelagert.

Die API und mAPI (basierend auf elterlichem Asthma, Ekzemen, allergischer Rhinitis, pfeifenden Atemgeräuschen außer Erkältungen und Atopie) werden zu Studienbeginn beurteilt [22].

Die Eltern werden gebeten, während der Studie mehrere Fragebögen auszufüllen, um die Asthmakontrolle, die Lebensqualität und die Nutzung von Gesundheitsversorgung und gesellschaftlichen Ressourcen zu bewerten [40,41,42]. Die Fragebögen werden als E-Version bereitgestellt und zwei Wochen vor den jährlichen klinischen Besuchen an die Eltern gesendet. Im Abstand von drei Monaten werden zwei Fragebögen verschickt: die Fragebögen zur Asthmakontrolle (TRACK) und zur Nutzung von Gesundheitsversorgung und gesellschaftlichen Ressourcen.

TRACK Eltern werden gebeten, den TRACK-Fragebogen alle drei Monate auszufüllen. Der TRACK-Fragebogen ist ein validierter Fragebogen zur Asthmakontrolle, der speziell für den Einsatz in dieser Altersgruppe unabhängig von der Diagnose entwickelt wurde. Ein Wert von 80 oder mehr gilt als gut kontrollierte Erkrankung. Der TRACK-Score ist empfindlich und zuverlässig, und ein Anstieg um 10 Punkte wurde als „minimal wichtiger Unterschied“ ermittelt [43].

ISAAC-Fragebogen (Kernfragebogen und Umweltfragebogen) Der Kernfragebogen und der Umweltfragebogen wurden vom ISAAC-Lenkungsausschuss [44] entwickelt. Dieser Fragebogen wird in dieser Studie verwendet, um Asthma, allergische Rhinokonjunktivitis und Ekzeme bei allen Teilnehmern zu beurteilen und eine Vielzahl von Umweltfaktoren zu bewerten.

EQ-5D-Y (Proxy-Version) Der EQ-5D-Y-Fragebogen ist eine validierte, kinderfreundliche Version des EQ-5D zur Lebensqualität, der die folgenden fünf Dimensionen mit drei Antwortstufen („keine Probleme“, „einige“) umfasst Probleme“ und „viele Probleme“): Mobilität, auf mich selbst aufpassen, normale Aktivitäten ausführen, Schmerzen oder Unwohlsein haben und sich besorgt, traurig oder unglücklich fühlen. Es enthält außerdem eine visuelle Analogskala (VAS), die eine Gesamtbeurteilung des Gesundheitszustands des Kindes auf einer Skala von 0 (schlechtester vorstellbarer Gesundheitszustand) bis 100 (bester vorstellbarer Gesundheitszustand) ermöglicht. In der Proxy-Version wird die Betreuungsperson gebeten, die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) des Kindes zu bewerten. Die EQ-5D-Y-Proxy-Version wurde an Kindern ab einem Alter von 4 Jahren getestet [45], wobei sich herausstellte, dass einige Bereiche (z. B. Selbstfürsorge) von den Eltern manchmal als nicht geeignet für kleine Kinder angesehen wurden. Derzeit ist jedoch keine alternative präferenzbasierte Messung verfügbar oder es gibt eine validierte Proxy-Version für den Einsatz bei Vorschulkindern.

EQ-5D-5L Die Lebensqualität eines Elternteils wird jährlich durch Eq-5D-5L beurteilt [46]. Der EQ-5D-5L umfasst die gleichen Abmessungen wie der oben erwähnte EQ-5D-5L, aber jede Dimension hat 5 Stufen (keine Probleme, leichte Probleme, mäßige Probleme, schwere Probleme und extreme Probleme). Es enthält außerdem eine vertikale visuelle Analogskala zur Erfassung der Selbsteinschätzung des Gesundheitszustands der Eltern.

TAPQOL Das TAPQOL misst die Wahrnehmung der Eltern hinsichtlich der HRQoL bei Vorschulkindern. Der Fragebogen wurde für Kinder im Alter zwischen 9 Monaten und 6 Jahren entwickelt. Das TAPQOL wird von einem der Eltern zu Studienbeginn und nach 1 und 2 Jahren der Nachuntersuchung ausgefüllt [42].

Inanspruchnahme der Ressourcen des Gesundheitswesens und der Gesellschaft. Ein selbst erstellter Fragebogen zur Beurteilung der Anzahl der Tage, an denen das Kind nicht zur Schule/Kindertagesstätte gehen kann, der Anzahl der Tage, an denen die Eltern nicht arbeiten können, und der Ressourcennutzung im Gesundheitswesen (Kontrollbesuche, Notfallbesuche, Krankenhauseinweisungen, Arztbesuche, Lungenfunktionstests und andere Diagnoseverfahren, Medikamente) und „externe Gesundheitsversorgung“ (rezeptfreie Medikamente). Dieser Fragebogen wird alle 3 Monate von den Eltern ausgefüllt.

Die Kostenwirksamkeit wird als zusätzliche Kosten pro Kind mit gut kontrollierter Krankheit (basierend auf dem TRACK-Fragebogen) und zusätzlichen Kosten pro qualitätsadjustiertem Lebensjahr (QALY) (basierend auf EQ-5-DY) berechnet.

Die Einnahme von Asthmamedikamenten und Antibiotika wird fortlaufend erfasst: Medikamente, Dosierung und Einnahmedauer. Die Eltern werden gebeten, dies über die von der Universität Maastricht entwickelte App „Qdot Studies“ zu registrieren. Diese App wurde speziell entwickelt, um mithilfe von Fragebögen Daten für wissenschaftliche Studien zu sammeln. Wir werden beurteilen, ob Kinder mit Asthma gemäß (inter)nationalen Richtlinien [29] Bronchodilatatoren (zur Linderung der Symptome) und die Erhaltungstherapie mit ICS (bei schwerwiegenderen Symptomen und weniger kontrollierter Erkrankung) erhalten, und nach Unterschieden bei der richtigen Behandlung suchen Asthma zwischen Interventions- und Kontrollgruppe.

Die Eltern werden gebeten, alle Verschlimmerungen asthmaähnlicher Symptome zu registrieren. Dies wird durch die gleiche mobile Anwendung ermöglicht, die auch für die Registrierung der Pharmakotherapie verwendet wird.

Gewicht und Größe werden in Z-Scores der Höhenstandardabweichung (SD) gemäß nationalen Wachstumsdaten bewertet. Die Höhengeschwindigkeit wird berechnet.

Die endgültige Diagnose von vorübergehendem Keuchen oder Asthma wird von zwei pädiatrischen Pneumologen nach dem klinischen Besuch im Alter von 6 Jahren gestellt. Diese pädiatrischen Pneumologen werden für die Wahrscheinlichkeitsdiagnose (falls zutreffend) der Teilnehmer verblindet. Zur Erstellung dieser endgültigen Diagnose wird der von der ERS-Taskforce im Jahr 2021 veröffentlichte Asthma-Diagnosealgorithmus für Kinder verwendet [38]. Eine Asthmadiagnose wird bei Kindern mit Asthmasymptomen gestellt, wenn mindestens zwei der folgenden objektiven Testergebnisse abnormal sind: Spirometrie, BDR oder FeNO. Im Hinblick auf die Spirometrie sollte ein FEV1/FVC ≤ der unteren Normgrenze (LLN) oder ≤ 80 % oder ein FEV1 ≤ LLN oder ≤ 80 % des Vorhersagewerts als abnormal angesehen werden. Wenn dies der Fall ist, wird ein BDR-Test durchgeführt und ein Anstieg des FEV1 um mehr als 12 % und/oder mehr als 200 ml nach einer Inhalation von 400 µg Salbutamol wird als abnormales Testergebnis gewertet. Ein FeNO-Wert ≥ 25 ppb sollte als abnormales Testergebnis gewertet werden. Bei Patienten, bei denen die Spirometrie normal ist, die FeNO-Konzentration jedoch höher als 25 ppb ist, wird ein direkter Bronchialprovokationstest mit Methacholin durchgeführt. Eine provokative Methacholinkonzentration von ≤ 8 ml/ml, die zu einem Abfall des FEV1 um 20 % führt, sollte als positiver Test gewertet werden.

statistische Methoden

Zur Beschreibung der Basismerkmale werden allgemeine deskriptive Statistiken angewendet. Tabelle 2 zeigt die verschiedenen Studiengruppen, in denen die wichtigsten statistischen Analysen durchgeführt werden.

Entsprechende Analysegruppen

Die Wirkung der Intervention auf die Asthmakontrolle wird durch Vergleich der Ergebnismaße zwischen der Intervention und der üblichen Pflegegruppe im RCT bewertet. Die Asthmakontrolle wird anhand des validierten TRACK-Fragebogens bewertet. Unterschiede des kontinuierlichen Ergebnismaßes zwischen der Interventionsgruppe und der Regelversorgungsgruppe werden mit dem ungepaarten t-Test für normalverteilte Parameter und dem Mann-Whitney-U-Test im Falle einer Nicht-Normalverteilung auf Signifikanz getestet.

Die Wirkung der Intervention wird durch Vergleich der Ergebnismaße zwischen der Intervention und der üblichen Pflegegruppe im RCT bewertet. Dichotome Parameter werden mit dem Chi-Quadrat-Test getestet. Kontinuierliche Variablen werden mit dem ungepaarten t-Test für normalverteilte Parameter und dem Mann-Whitney-U-Test im Falle einer Nicht-Normalverteilung auf Signifikanz getestet.

Die gesamten Behandlungskosten werden berechnet, indem der Ressourcenverbrauch mit den Kosten pro Einheit multipliziert wird. Ressourcenverbrauch (Hausarzt- oder Facharztbesuche, Notfallbesuche, Krankenhauseinweisungen, Lungenfunktionstests und andere diagnostische Verfahren, Atemtest, (rezeptfreie) Medikamente sowie Arbeitsausfälle der Eltern aufgrund der Erkrankung des Kindes ) werden aus einem speziell entwickelten Fragebogen mit einer Rückruffrist von drei Monaten ermittelt. Die Eltern füllen diesen Fragebogen zu Studienbeginn und im Abstand von 3 Monaten während der Nachuntersuchung aus. Als Quellen für die Bewertung der Kosten dienen die Selbstkostenpreise des niederländischen Kostenkalkulationshandbuchs und die Selbstkostenpreise des niederländischen Pharmakotherapeutischen Kompasses [45, 47, 48, 49] (Referenzdaten 2022). Bei Bedarf werden lokale Krankenhauskostenpreise verwendet, die größtenteils auf integralen Kostenpreisen der niederländischen Krankenhäuser basieren [50]. Die von den Eltern gemeldete Abwesenheit von Arbeit wird mithilfe der Reibungskostenmethode berechnet, die im niederländischen Handbuch zur Kostenkalkulation empfohlen wird [47, 48].

Die Kosten-Nutzen-Analyse aus Sicht des Gesundheitswesens basiert auf der Symptomkontrolle gemäß dem TRACK-Fragebogen nach einem Jahr Follow-up (primäres Ergebnismaß). Die Kostenwirksamkeitsanalyse aus gesellschaftlicher Sicht basiert auf dem EQ-5D-Y. Der EQ-5D-Y wird zu Studienbeginn und in Abständen von 3 Monaten während der Nachuntersuchung ausgefüllt und von einem der Eltern ausgefüllt.

Es wird eine Kostenwirksamkeitsanalyse aus gesellschaftlicher und gesundheitlicher Sicht mit einem Zeithorizont von 2 Jahren durchgeführt. Inkrementelle Kosten-Nutzen-Verhältnisse werden als gesellschaftliche Kosten pro QALY (gesellschaftliche Perspektive) und Gesundheitskosten pro zusätzliches Kind mit Kontrolle asthmaähnlicher Symptome (gesundheitliche Perspektive) berechnet. Es werden standardmäßige Sensitivitäts- und Bootstrap-Analysen durchgeführt, um Unsicherheiten hinsichtlich der Kosten und der Ergebnisse zur Kostenwirksamkeit zu beseitigen. Es werden Kosten-Nutzen-Akzeptanzkurven erstellt, die die Wahrscheinlichkeit widerspiegeln, dass der diagnostische Atemtest für einen Bereich von Schwellenwerten kosteneffektiv ist. Kosten und Auswirkungen nach einem Jahr werden gemäß den niederländischen Leitlinien zur gesundheitsökonomischen Bewertung mit 4,0 % bzw. 1,5 % abgezinst [45, 48].

Alle Ergebnisparameter und entsprechenden Ergebnismaße und Analysemethoden sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die große Anzahl von Patienten (n = 220) ermöglicht eine bessere Darstellung spezifischer Untergruppen mit spezifischem Alter, Hintergrund (primäre oder sekundäre/tertiäre Versorgung), genetischer Veranlagung, und geografisches Gebiet. Alle diese Parameter werden gemessen und in die multivariable Analyse einbezogen, um mögliche Einflüsse auf das Ergebnis zu bewerten. Es werden Intention-to-Treat-Analysen durchgeführt. Wir werden zwei Untergruppenanalysen durchführen: eine für das Alter und eine für den Pflegegrad (Erstversorgung versus Sekundär-/Tertiärversorgung). Zweiseitige p-Werte < 0,05 (mit Korrektur für mehrere Tests) werden als statistisch signifikant angesehen.

Das primäre Ergebnis der prospektiven Kohortenstudie wird auf zwei Arten bewertet, nämlich durch den Vergleich der VOC-Daten der beiden VOC-Erkennungstechniken (GC-tof-MS und SIFT-MS) unter Einbeziehung aller teilnehmenden Kinder (sowohl keuchende Kinder im Vorschulalter als auch Kinder im Vorschulalter). gesunde Kontrollpersonen) bis zur endgültigen Diagnose im Alter von sechs Jahren und durch Vergleich der VOC-Daten des SIFT-MS beim Basisbesuch mit den Ergebnissen des Goldstandards (GC-tof-MS) beim Basisbesuch. Die Sensitivität, Spezifität, der positive Vorhersagewert und der negative Vorhersagewert für eine Asthmadiagnose der beiden verschiedenen VOC-Erfassungstechniken (GC-tof-MS und SIFT-MS) werden mit entsprechenden 95 %-Konfidenzintervallen bestimmt. Die statistische Analyse des Volatiloms erfolgt nach den aktuell veröffentlichten Standards zur Datenanalyse für die VOC-Analyse im Atem [51]. Die umfangreichen VOC-Daten, die aus den Massenspektrometrieanalysen abgeleitet werden, werden in einen Algorithmus implementiert, indem mathematische Modelle zur Analyse von Sensorsignalen verwendet werden (z. B. neuronale Netze, Zufallswald, Support-Vektor-Maschine oder Hauptkomponentenanalyse), wie zuvor beschrieben [37].

Die sekundären Ergebnisse der prospektiven Kohortenstudie werden durch einen integrativen Omics-Ansatz bewertet. Die hochdimensionalen Multi-Omics-Daten erfordern fortgeschrittene statistische Analysen. Wir werden maschinelles Lernen und multivariate statistische Ansätze (wie elastische Netze und gewichtete Gen-Koexpressionsnetzwerkanalysen) verwenden, die sich bei der Analyse komplexer, mehrstufiger Datensätze als erfolgreich erwiesen haben. Außerdem werden mechanistische Modelle verwendet, die ein detailliertes Verständnis biologischer Netzwerke ermöglichen. Solche Modelle (z. B. Recon2) bieten eine umfassende „Rekonstruktion“ der menschlichen Biologie und können verwendet werden, um durch die Integration mehrerer Informationsebenen (z. B. Genexpression, Metabolomik und Mikrobiomik) auf Kausalität zu schließen [52, 53].

Trotz der Tatsache, dass diese Studie an einer pädiatrischen Population durchgeführt wird, ist die Einrichtung eines Datenmanagementausschusses nicht angezeigt. Grundlage für diese Entscheidung war vor allem die Tatsache, dass die Intervention der Studie (Wahrscheinlichkeitsdiagnose auf Basis des Atemtests) den Betreuern und behandelnden Ärzten krankheitsspezifische Behandlungsempfehlungen liefert, sie jedoch nicht zur Einhaltung eines bestimmten Behandlungsprotokolls verpflichtet.

Die ADEM2-Datenbank wird vom Clinical Trial Centre Maastricht (CTCM) in Zusammenarbeit mit MEMIC (Zentrum für Daten- und Informationsmanagement an der Fakultät für Gesundheit, Medizin und Biowissenschaften der Universität Maastricht und MUMC+) entwickelt. CTCM ist eine der führenden akademischen Forschungsorganisationen (AROs) in den Niederlanden und bietet Dienstleistungen zur Erleichterung der Forschung an, einschließlich der Einrichtung von Datenbanken, die den höchsten Qualitätsstandards und neuesten Richtlinien entsprechen. Die Daten werden mithilfe der CASTOR-Anwendung erfasst, einem elektronischen Tool, das an die ADEM2-Anforderungen angepasst ist. Die Datenerfassung erfolgt mithilfe der CTCM-Kodierung, die problemlos durch eine internationale Kodierung (z. B. SNOMED) ergänzt werden kann. Metadaten sind in der Anwendung der elektronischen Fallberichtsdatei (CRF) (CASTOR) enthalten. Dazu gehören beispielsweise die verwendeten Einheiten, aber auch die Kodierung der Variablen. Die Daten werden bei CTCM 15 Jahre lang sicher gespeichert. CASTOR bietet den Export in verschiedene Datenformate, darunter SPSS, SAS, XML, CSV und Excel. Durch die Verwendung von CASTOR entsprechen die in ADEM2 gesammelten Daten den FAIR-Kriterien (Findable, Accessible, Interoperable and Reusable). Durch die Verwendung einer klaren Codierung mit Metadaten und der Möglichkeit, die Daten in verschiedene Formate zu exportieren, sind die Daten austauschbar und wiederverwendbar.

Die unabhängige Überprüfung der wichtigsten Prozesse und Dokumente der Studie erfolgt durch regelmäßige, geplante Überwachungsbesuche vor Ort. Bei diesen Besuchen werden Prozesse wie Teilnehmerregistrierung, Einwilligung, Berechtigung, Zuweisung zu Studiengruppen, Einhaltung von Studieninterventionen, Richtlinien zum Schutz der Teilnehmer sowie Vollständigkeit und Genauigkeit der Datenerfassung überprüft. An allen Messstandorten, die an dieser multizentrischen Studie teilnehmen, werden Audits durchgeführt.

NL64912.068.18 (11. April 2019). Die Studie wird gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (Oktober 2013) und in Übereinstimmung mit dem niederländischen Gesetz über medizinische Forschung am Menschen (WMO) durchgeführt. Die ethische Genehmigung wird von der niederländischen Nationalen Medizinischen Ethikkommission (CCMO) eingeholt. Im Falle wesentlicher Protokolländerungen werden diese von der niederländischen Nationalen Medizinischen Ethikkommission überprüft.

Sowohl keuchende als auch gesunde Kinder werden über ein Einladungsschreiben in Kombination mit den Angaben zum Probanden eingeladen (weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt zur Rekrutierung). Eltern werden gebeten, sich bei Fragen an das Studienteam zu wenden. Wir werden die Eltern bitten, wenn sie sich entscheiden, an der Studie teilzunehmen, die Einverständniserklärung (von beiden Elternteilen) auszufüllen und an uns zurückzusenden.

Diese Studie ist beim niederländischen Trial Register (NTR) registriert (www.trialregister.nl, Registrierungsnummer NL7336).

Die Daten erhalten einen Code und werden gemäß der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) vertraulich behandelt. Der Code basiert auf einer eindeutigen Teilnehmernummer, dem Krankheitsstatus (gesunde versus keuchende Teilnehmer) sowie dem Zentrum und der Region, aus der der Teilnehmer stammt. Für die Verknüpfung der Daten mit dem Probanden kommt unser gesichertes, webbasiertes Studienmanagementsystem „Ldot“ zum Einsatz, falls eine Rückverfolgung der Daten zu einem einzelnen Probanden erforderlich ist. Der Schlüssel zum Code wird vom Ermittler aufbewahrt (gemäß www.fmwv.nl). Die Forschungskrankenschwester, der Hauptermittler, der Ermittler, die IGJ („inspectie gezondheidszorg en jeugd“) und der Monitor haben Zugriff auf die Daten.

Wir werden die „Richtlinie zur Veröffentlichung der CCMO-Erklärung“ einhalten. Es werden sowohl positive als auch negative Erkenntnisse veröffentlicht. Nach Abschluss werden die Studienergebnisse dem CCMO und der Öffentlichkeit bekannt gegeben.

Alle biologischen Proben (Kot, Blut, Nasopharynxabstriche, Mundschleimhautabstriche zur DNA-Extraktion, Nasenabstriche) werden kodiert und 10 Jahre lang in der BioBank Maastricht UMC + und der UMCG aufbewahrt. Diese Proben werden für die aktuelle Studie verwendet und können für zukünftige Forschungsfragen oder Analysen neuer Biomarker verwendet werden. Die Daten der BioBank (wie Projektnummer, Befragtennummer, Anzahl, Menge der verfügbaren Proben und Informationen zur Qualität) werden in einem vollautomatischen webbasierten BioBank-Informationssystem (BIS) gespeichert.

In diesem Studienprotokoll haben wir die Bewertung der drei Hauptziele der ADEM2-Studie beschrieben: In Bezug auf das erste Ziel wird eine multizentrische RCT durchgeführt, um den potenziellen Gesundheitsgewinn und die Reduzierung der mit der Gesundheitsversorgung verbundenen Kosten mithilfe einer geeigneten Studie zu bewerten Früherkennung durch Atemtest bei keuchenden Vorschulkindern. Parallel zur RCT wird eine longitudinale Beobachtungskohortenstudie durchgeführt, um frühe und wichtige pathogene Mechanismen von Asthma und vorübergehendem Keuchen (zweites Ziel) zu entschlüsseln und das diagnostische Potenzial alternativer VOC-Erkennungstechniken neben GC-tof-MS zu bewerten andere Multi-Omics-Messungen (drittes Ziel).

Die potenziellen gesellschaftlichen und klinischen Auswirkungen des Diagnoseinstruments auf die Kinder und die Relevanz des Projekts sind erheblich. Mithilfe des Atemtests wird es möglich, der großen Gruppe gefährdeter Kinder mit asthmaähnlichen Symptomen eine qualitativ hochwertige Versorgung zu bieten, die effektiver, sicherer, frühzeitiger und rechtzeitiger und auf der Grundlage der individuellen Ergebnisse individuell angepasst wird die Kinder. Das wird ein großer Schritt nach vorne sein. Die Entwicklung des aktuellen nicht-invasiven Atemtests (GC-tof-MS) zu einem intelligenten, praktikablen, relativ kostengünstigen und auch nicht-invasiven Gerät wird eine Lösung für ein großes klinisches Problem bei einer großen Gruppe kleiner Kinder sein.

Wir haben uns aus folgenden Gründen für ein RCT-Design entschieden: 1) Um das volle Potenzial des Atemtests hinsichtlich Gesundheitsgewinn und Pflegekosten zu bewerten, ist ein vergleichendes Studiendesign erforderlich; 2) Der Atemtest gehört noch nicht zur Standardbehandlung; 3) In der üblichen Betreuungsgruppe ist es nicht unethisch, das Testergebnis zu einem späteren Zeitpunkt bereitzustellen. Letztendlich werden alle Kinder/Eltern vom Ergebnis des Atemtests profitieren. 4) In der Regelversorgungsgruppe wird eine Sicherheitsregel angewendet, damit Eltern/behandelnde Ärzte in einer dringenden Situation (z. B. schwere Exazerbationen, Krankenhauseinweisungen) das Ergebnis des Atemtests erhalten können.

Aufgrund der hohen Prävalenz von Kindern mit asthmaähnlichen Symptomen und unserer Erfahrungen während der ersten ADEM-Studie haben wir zunächst keine Probleme mit der Durchführbarkeit der Patientenrekrutierung erwartet. Allerdings hatte der Ausbruch der SARS-CoV-2-Pandemie im Jahr 2020 erhebliche Auswirkungen auf die Teilnehmerrekrutierung. Zu Beginn der Pandemie durften wir vom Vorstand unserer Krankenhäuser keine Forschung mehr durchführen. In einer späteren Phase stellten sich weniger Vorschulkinder mit pfeifenden Symptomen in der Ambulanz, Notaufnahme und Grundversorgungseinrichtungen vor als vor der Krise, was wahrscheinlich eine Folge der getroffenen Präventionsmaßnahmen (z. B. Lockdowns und vorübergehende Schließung von Schulen) war und Kindertagesstätten). Da die meisten unserer Patienten während und nach der Pandemie ausgewählt wurden, wirkte sich dies gleichermaßen auf die Interventions- und Kontrollgruppe aus.

Wir erwarten keine Probleme mit Studienabbrechern, da der Atemtest und die Fragebögen nicht invasiv sind und die Eltern, Kinder und behandelnden Ärzte hoch motiviert sind. Darüber hinaus hatte die ADEM-Studie ein vergleichbares Design und eine vergleichbare Belastung mit nur 2 % Verlust bis zur Nachbeobachtung [22]. Wir werden die Erwartungen der Eltern und des Gesundheitspersonals einschränken und betonen, dass der Atemtest keine 100-prozentige Zuverlässigkeit aufweist. Durch kontinuierliche Schulung und Schulung der behandelnden Ärzte und Zentren werden wir den Kontrast zwischen Interventions- und Kontrollgruppe möglichst groß halten. Eine mögliche Gefahr des RCT könnte ein kleiner Kontrast zwischen Interventions- und Regelversorgungsgruppe sein. Ärzte sind es nicht gewohnt, bei Vorschulkindern eine verlässliche Diagnose von Asthma zu stellen und reagieren möglicherweise nicht angemessen auf das Ergebnis des Atemtests. Darüber hinaus können wir nicht ausschließen, dass zumindest einige Kinder mit vorübergehendem Keuchen von einer Behandlung mit ICS profitieren könnten, was auch den Kontrast zwischen Interventions- und Kontrollgruppe verringern könnte.

Der aktuelle Atemtest basiert auf GC-tof-MS, dem Goldstandard für die Atemanalyse. Allerdings ist die komplexe Analysemethode GC-tof-MS zeitaufwändig, teuer und erfordert viel Fachwissen. Daher wird die Implementierung dieses Atemtests in der täglichen klinischen Praxis eine Herausforderung darstellen. Daher wollen wir im ADEM2-Projekt den Atemtest zu einem kleinen, zuverlässigen und schnellen POC-Atemtest weiterentwickeln. Dieser Atemanalysator aus einer Hand muss Qualitätsanforderungen erfüllen wie: einfache Durchführung für Kinder, Eltern und Labormitarbeiter, hohe Machbarkeit und sehr gute Zuverlässigkeit sowie schnelle Ergebnisse innerhalb von Stunden bis Tagen.

Unser Ziel ist es, einen Atemtest auf allen Versorgungsebenen einzuführen: von der Primärversorgung (Hausarztpraxen) über regionale Krankenhäuser (mit allgemeiner pädiatrischer Versorgung) bis hin zu akademischen Krankenhäusern (mit pädiatrischen Pneumologen). Der Atemtest wird sicherlich dazu beitragen, das Problem des Fehlens eines diagnostischen Tests bei der großen Gruppe von Kindern mit asthmaähnlichen Symptomen zu überwinden.

Wir gehen davon aus, dass die Umsetzbarkeit der Ergebnisse hoch ist, da Patienten und Angehörige der Gesundheitsberufe das klinische Problem erkennen, einen diagnostischen Test verlangen und in diesen Vorschlag einbezogen werden. Das Thema wurde von der Lungenstiftung Niederlande als eines der wichtigsten Forschungsthemen ausgewählt.

Der Gesundheitsgewinn ergibt sich direkt aus einem höheren Anteil an Kindern mit Asthmakontrolle. Darüber hinaus kann es aufgrund der geringeren Überweisungen und Krankenhausbesuche nach der Diagnose einer vorübergehenden pfeifenden Atmung zu erheblichen jährlichen Kosteneinsparungen kommen. Nicht in den Berechnungen enthalten sind positive Auswirkungen auf die Lebensqualität (QoL) aufgrund der Verringerung der Nebenwirkungen von Asthmamedikamenten bei Kindern mit vorübergehendem Keuchen sowie umfassendere Auswirkungen auf die Lebensqualität aufgrund einer besseren Asthmakontrolle und weniger Exazerbationen, die sich auf qualitätsbereinigte Auswirkungen auswirken. Lebensjahre, ist aber schwer abzuschätzen. Daher ist zu erwarten, dass sowohl der allgemeine Gesundheitseffekt als auch die Kosteneinsparungen größer sind als oben berechnet. Dadurch wird sich die Kosteneffizienz der Gesundheitsversorgung dieser großen Gruppe von Kindern erheblich verbessern. Darüber hinaus wird durch den Atemtest die Wirtschaftlichkeit der Pharmakotherapie bei dieser Kindergruppe erhöht. Der Atemtest wird zu konkreten und signifikanten Verbesserungen für die tägliche klinische Versorgung führen: Durch den Einsatz des Tests wird es zu einer erheblichen Verbesserung der Gesundheitsparameter sowie der Pflegekosten kommen.

Mit unserem Multi-Omics-Ansatz erwarten wir, wichtige pathogene Pfade in der frühen Entwicklung von Asthma und vorübergehendem Keuchen aufzuklären. Wir werden Genomik, Transkriptomik von Blut und Nasenepithel, Mikrobiomik, Epigenetik und Metabolomik anwenden, um integrale pathogene Mechanismen für die frühe Entwicklung von Asthma zu etablieren.

In der ADEM-Studie fanden wir eine Wechselwirkung zwischen der bakteriellen Besiedlung der oberen Atemwege, genetischen Varianten in den TLRs und CD14-Genen und der Entwicklung von Asthma im Alter von 6 Jahren [23]. In derselben Kohorte (und in einer unabhängigen Geburtskohorte repliziert) wurde eine negative Assoziation des CG/GG-Genotyps von rs528557 im ADAM33-Gen mit Asthma im Kindesalter gefunden, was bestätigt, dass genetische Variation im ADAM33-Gen mit dem Fortschreiten von Asthma in Zusammenhang stehen könnte Keuchen bis hin zu Asthma im Kindesalter [24]. In einem integrativen genomischen Ansatz deuten die Daten darauf hin, dass ICAM-1 wahrscheinlich an der Entwicklung von Asthma bei Kindern beteiligt ist [25].

Seit der ADEM-Studie wurden die Multi-Omics-Techniken erheblich erweitert und verbessert, was die Möglichkeit erhöht, grundlegende pathogene Mechanismen in ADEM2 zu identifizieren. Sobald grundlegende Wege aufgedeckt sind, können potenzielle neue Therapien entwickelt und getestet werden, die hoffentlich die frühe Entwicklung von Asthma bei pfeifenden Vorschulkindern verhindern können.

Zusammenfassend deckt das ADEM2-Projekt drei Hauptbereiche ab. Zunächst wird eine multizentrische RCT durchgeführt, um den hypothetischen Gesundheitsgewinn und die Reduzierung der mit der Gesundheitsversorgung verbundenen Kosten durch eine ordnungsgemäße Frühdiagnose mithilfe des Atemtests bei keuchenden Vorschulkindern zu bewerten. Zweitens soll die longitudinale Beobachtungskohortenstudie frühe und wichtige pathogene Mechanismen von Asthma und vorübergehendem Keuchen aufklären. Und drittens erleichtert dieses Projekt die Entwicklung und Bewertung des diagnostischen Potenzials alternativer VOC-Erfassungstechniken neben GC-tof-MS und anderen Multi-Omics-Messungen.

Unzutreffend.

Asthma-Vorhersageindex

Amerikanische Thoraxgesellschaft

Fläche unter der ROC-Kurve

Reaktionsfähigkeit des Bronchodilatators

Kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck

Fallberichtsdatei

Europäische Gesellschaft für Atemwegserkrankungen

Fluoreszenzaktivierte Einzelzellsortierung

Fraktioniertes ausgeatmetes Stickoxid

Forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde

Gezwungene Vitalkapazität

Gaschromatographie-Massenspektrometrie

Gaschromatographie-Flugzeit-Massenspektrometrie

Datenschutz-Grundverordnung

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Inhalative Kortikosteroide

Immunglobulin E

Masse-zu-Ladungs-Verhältnis

Maximaler exspiratorischer Fluss bei 50 % FVC

Medizinisches Zentrum der Universität Maastricht

Mononukleäre Zelle des peripheren Blutes

Punkt der Pflege

Qualitätsbereinigtes Lebensjahr

Lebensqualität

Randomisierte kontrollierte Studie

Medizinisches Zentrum der Radboud-Universität

Standardabweichung

Ausgewählte Ionenflussröhren-Massenspektrometrie

Standardverfahren

Tollartiger Rezeptor

Universitätsklinikum Groningen

Universelles Transportmedium

Visuelle Analogskala

Flüchtige organische Verbindung

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Wir möchten Karen Groot für ihre umfangreiche Hilfe bei der Organisation des ADEM2-Projekts danken.

Die ADEM2-Studie wird von der Niederländischen Organisation für Gesundheitsforschung (ZonMW) (Projektnummer 848101008), einem Zuschuss der Niederländischen Lungenstiftung (Projektnummer 6.1.18.221) und zwei Zuschüssen von Top Sector Life Sciences and Health Health (TKI Topconsortia voor Kennis) unterstützt en Innovatie) (Projektnummer 10.1.17.183 und LSHM17071). Diese Fördereinrichtungen bewerteten das Design der Studie im Rahmen ihrer Förderantragsverfahren, spielen jedoch keine Rolle bei der Erhebung, Analyse oder Interpretation von Daten. Die Genomanalyse im ADEM2 wird durch ein ZON-MW VICI-Stipendium an Gerard Koppelman (Projektnummer 09150182110046) unterstützt. Die Eosinophilenanalyse wird durch ein Stipendium der Beatrix Children's Hospital Foundation finanziert.

Abteilung für pädiatrische Pulmonologie, Universitätsklinikum Maastricht, Maastricht, Niederlande

Sophie Kienhorst, Moniek HD van Aarle, Quirijn Jöbsis, Michiel AGE Bannier & Edward Dompeling

Abteilung für pädiatrische Pulmonologie und pädiatrische Allergologie, Beatrix-Kinderkrankenhaus und GRIAC-Forschungsinstitut, Universitätsklinikum Groningen, Universität Groningen, Groningen, Niederlande

Elin TG Kersten & Gerard H. Koppelman

Zentrales Diagnoselabor, Universitätsklinikum Maastricht, Maastricht, Niederlande

Jan Damoiseau

Forschungsinstitut der Abteilung für Familienmedizin, Pflege und öffentliche Gesundheit (CAPHRI), Universität Maastricht, Maastricht, Niederlande

Onno CP van Schayck

Abteilung für pädiatrische Pulmonologie, Medizinisches Zentrum der Radboud-Universität, Nijmegen, Niederlande

Peter JFM Merkus

Abteilung Pharmakologie und Toxikologie, Fakultät für Gesundheit, Medizin und Biowissenschaften, Universität Maastricht, Maastricht, Niederlande

Frederik-Jan van Schooten & Agnieszka Smolinska

Abteilung für Pädiatrie, Catharina Hospital Eindhoven, Eindhoven, Niederlande

Linda JTM van der Sande

Abteilung für Pädiatrie, Zuyderland Medical Centre, Heerlen, Niederlande

Marieke van Horck

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ED, OvS und RJ haben das Forschungsprojekt initiiert. ED, OvS, RJ, MB, SK, FvS und AS haben das Protokoll für randomisierte kontrollierte Studien und Beobachtungskohortenstudien entworfen. AS und FvS haben die VOC-basierte Atemtestanalyse entwickelt und überprüft. GK und EK haben die Genomanalyse entwickelt. JD initiierte und erleichterte die Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen Laboren und vereinheitlichte Laboranalysen. SK hat das Manuskript verfasst. Alle Autoren haben das Manuskript gelesen und überarbeitet. Alle Autoren stimmten dem endgültigen Manuskript zu.

Korrespondenz mit Sophie Kienhorst.

Die ethische Genehmigung wird vom akkreditierten Medical Research Ethics Committee (MREC) Academic Hospital Maastricht / University Maastricht eingeholt. Außerdem wird das Studienprotokoll von den Förderorganisationen eingehend untersucht: Niederländische Lungenstiftung, Niederländische Organisation für Gesundheitsforschung und -entwicklung (ZonMW), Top Sector Life Sciences and Health (TKI Topconsortia voor Kennis en Innovatie).

Die Einverständniserklärung zur Studienteilnahme wird von allen Eltern und/oder Erziehungsberechtigten der Teilnehmer eingeholt. Im Falle der Veröffentlichung von identifizierenden Informationen und/oder Bildern in einer Online-Open-Access-Publikation wird für diesen spezifischen Zweck eine gesonderte Einverständniserklärung des jeweiligen Erziehungsberechtigten eingeholt.

Die Einwilligung zur Veröffentlichung von Abb. 4 in diesem Manuskript wurde von ihren Eltern eingeholt.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Kienhorst, S., van Aarle, MHD, Jöbsis, Q. et al. Das ADEM2-Projekt: frühe pathogene Mechanismen von pfeifenden Kindern im Vorschulalter und eine randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung des Gesundheitsgewinns und der Kosteneffizienz durch die Anwendung des Atemtests zur Diagnose von Asthma bei pfeifenden Kindern im Vorschulalter. BMC Public Health 23, 629 (2023). https://doi.org/10.1186/s12889-023-15465-6

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Eingegangen: 15. Januar 2023

Angenommen: 17. März 2023

Veröffentlicht: 3. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-023-15465-6

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